Tự kỷ: 2 yếu tố di truyền chính và triển vọng điều trị

Ba đứa trẻ lớn lên trong cùng một gia đình, được nuôi dưỡng bởi cùng cha mẹ và tiếp xúc với cùng một môi trường sống. Thế nhưng cuộc đời của các em lại rẽ theo những hướng hoàn toàn khác nhau, tất cả chỉ vì sự khác biệt ở một gen duy nhất.

• Phần 2

Ba đứa trẻ lớn lên trong cùng một gia đình, được nuôi dưỡng bởi cùng cha mẹ và tiếp xúc với cùng một môi trường sống. Thế nhưng cuộc đời của các em lại rẽ theo những hướng hoàn toàn khác nhau, tất cả chỉ vì sự khác biệt ở một gen duy nhất.

Người anh cả đạt đầy đủ các mốc phát triển trong những năm đầu đời và đã biết đọc từ năm 5 tuổi. Cậu có khả năng ghi nhớ biển số xe rất tốt và thực hiện các phép tính nhẩm một cách nhanh chóng. Tuy nhiên, những khó khăn trong giao tiếp xã hội chỉ thực sự bộc lộ khi cậu bắt đầu đến trường. Cậu lúng túng trong các tương tác xã hội, có ít bạn bè, không hiểu được các tín hiệu xã hội và dễ thay đổi cảm xúc. Sau đó, cậu được chẩn đoán mắc hội chứng Asperger, một tình trạng nằm trong phổ rối loạn tự kỷ.

Người em trai phát triển bình thường, không có dấu hiệu tự kỷ hay bất kỳ khó khăn phát triển nào khác.

Trong khi đó, cô em gái mắc tự kỷ kèm khuyết tật trí tuệ. Khi còn nhỏ, em đạt các mốc phát triển vận động đúng thời điểm nhưng khả năng ngôn ngữ lại chậm phát triển nghiêm trọng. Em phải nghỉ học từ năm 7 tuổi và thay vào đó tham gia chương trình chăm sóc ban ngày tại bệnh viện. Ở tuổi 12, kết quả đánh giá trí tuệ của em tương đương với một đứa trẻ dưới 6 tuổi. Dù có thể nói được đôi chút, em thường mắc các lỗi phát âm. Em cũng xuất hiện những hành vi tự gây tổn thương như tự đập đầu, đồng thời bị đái dầm về đêm.

Yếu tố khác biệt chính giữa hành vi của mỗi đứa trẻ nằm ở số lượng bản sao của một gen di truyền có tên là SHANK3 mà mỗi đứa trẻ sở hữu.

Trường hợp đặc biệt này được các nhà nghiên cứu Pháp phát hiện. Mô hình di truyền độc đáo của gia đình này đã hé lộ phần nào bức tranh di truyền phức tạp của tự kỷ.

Ông Joseph Buxbaum, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu và Điều trị Tự kỷ Seaver thuộc Trường Y Icahn tại Mount Sinai, chia sẻ với The Epoch Times rằng tự kỷ có yếu tố di truyền rất mạnh. Tuy nhiên, trên bề mặt, mối quan hệ giữa tự kỷ và yếu tố di truyền của một cá nhân không phải lúc nào cũng rõ ràng và trực tiếp.

Hai yếu tố di truyền chính gây ra tự kỷ

Có hai nhóm yếu tố di truyền chính gây ra tự kỷ là đột biến de novo và biến thể đa gen.

Đột biến de novo là những thay đổi di truyền mới xuất hiện một cách tự phát trong trứng hoặc tinh trùng và không được di truyền từ cha mẹ. Phần lớn các nghiên cứu di truyền về tự kỷ từ trước đến nay đều tập trung vào việc xác định các đột biến de novo. Những đột biến này tương đối hiếm gặp và chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong các trường hợp tự kỷ, nhưng lại có tác động rất mạnh đối với người mang chúng. Chỉ một biến thể de novo đơn lẻ cũng có thể đủ để gây ra tự kỷ và những trẻ này thường có nhiều đặc điểm tự kỷ nặng hơn, chẳng hạn như chỉ số IQ thấp hơn và cần được chăm sóc, hỗ trợ nhiều hơn.

Trong khi đó, biến thể đa gen là tác nhân gây ra chứng tự kỷ phổ biến hơn nhiều, được cho là chiếm tới 50% tổng số trường hợp tự kỷ. Tuy nhiên, chúng lại khó phát hiện hơn. Nguyên nhân là bởi các biến thể gen di truyền thường liên quan đến hàng trăm, thậm chí hàng nghìn gen, trong đó mỗi gen chỉ đóng góp một ảnh hưởng rất nhỏ.

Ông Joseph Buxbaum, đồng sáng lập Autism Sequencing Consortium (Hiệp hội Giải trình tự Tự kỷ), gồm một nhóm các nhà khoa học quốc tế cùng chia sẻ mẫu nghiên cứu và dữ liệu về tự kỷ đã so sánh tác động tinh vi của các gen di truyền đối với nguy cơ mắc chứng tự kỷ của một người với cách mà gen ảnh hưởng đến chiều cao của họ: “Tôi mang một số biến thể gen phổ biến liên quan đến vóc dáng thấp, nhưng tôi cao tới 1,96 mét cơ mà”.

Không phải ai thừa hưởng các biến thể di truyền liên quan đến tự kỷ cũng sẽ bị tự kỷ, bởi điều đó còn phụ thuộc vào toàn bộ cấu trúc di truyền của người đó. Chính sự tương tác phức tạp giữa các gen, khi chúng có thể tác động theo những hướng hỗ trợ hoặc đối kháng lẫn nhau là lý do tại sao yếu tố di truyền học về chứng tự kỷ lại khó hiểu đến vậy.

Mô hình xuất hiện tự kỷ trong các gia đình thường cung cấp manh mối về loại cơ chế di truyền đang chi phối. Khi chỉ có một đứa trẻ trong gia đình mắc tự kỷ, nguyên nhân nhiều khả năng là do các đột biến de novo. Ngược lại, khi có nhiều con cùng bị ảnh hưởng, các biến thể di truyền được thừa hưởng thường là nguyên nhân chính.

Các gen cụ thể

Đến nay, hơn một trăm gen đã được xác định có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ mắc chứng tự kỷ cao hơn.

Các gen này tham gia vào quá trình hình thành, trưởng thành và liên lạc của các tế bào thần kinh trong não. Gen SHANK3 giúp tạo ra các protein tham gia hình thành các điểm kết nối giữa các tế bào thần kinh. Khi những kết nối này không được hình thành đúng cách, cho dù do có quá ít hay quá nhiều bản sao của gen SHANK3, nó có thể làm thay đổi quá trình truyền tín hiệu giữa các tế bào não.

Gen SHANK3 nằm trên nhiễm sắc thể số 22. Trong trường hợp của ba đứa trẻ được đề cập ở trên, người em trai phát triển bình thường mang hai bản sao gen bình thường. Người anh trai mắc tự kỷ mức độ nhẹ thừa hưởng thêm một đoạn của nhiễm sắc thể số 22, ngoài hai bản sao bình thường. Trong khi đó, cô em gái mắc tự kỷ nặng chỉ có một bản sao gen bình thường do bị thiếu một đoạn của nhiễm sắc thể số 22.

Một ví dụ khác là gen CHD8, có vai trò điều hòa cách DNA được đóng gói bên trong tế bào, từ đó ảnh hưởng đến việc một số gen nhất định có được kích hoạt hay không. Khi xảy ra đột biến ở gen CHD8, các gen cần thiết cho quá trình phát triển có thể không được kích hoạt đúng cách. Các khiếm khuyết ở gen này đã được chứng minh có liên quan đến những bất thường trong sự phát triển của tế bào thần kinh não.

Một số gen liên quan đến tự kỷ lại tác động theo cơ chế gián tiếp hơn. Chẳng hạn, bệnh di truyền phenylketonuria (rối loạn chuyển hóa phenylalanine bẩm sinh) khiến trẻ không thể phân giải axit amin phenylalanine. Nếu những trẻ này ăn các thực phẩm chứa phenylalanine, chất này có thể tích tụ đến mức độc hại, gây tổn thương sự phát triển của não và có khả năng dẫn đến các triệu chứng tương tự tự kỷ.

Các yếu tố môi trường cũng ảnh hưởng đến nguy cơ di truyền. Mặc dù bất kỳ ai cũng có thể tích lũy một số đột biến de novo trong suốt cuộc đời, nhưng người lớn tuổi, người hút thuốc lá và những người thường xuyên tiếp xúc với bức xạ hoặc hóa chất độc hại có nguy cơ hình thành nhiều đột biến hơn. Khi cha mẹ cao tuổi mới sinh con thì nguy cơ sinh con mắc tự kỷ sẽ tăng lên vì các tế bào trứng và tinh trùng của họ có xu hướng tích lũy nhiều đột biến de novo hơn theo thời gian.

Tự kỷ nặng có thể điều trị được

Việc xác định được những khiếm khuyết di truyền ở người mắc tự kỷ có thể mở ra cơ hội điều trị. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một số triệu chứng tự kỷ nặng gây suy giảm chức năng có thể được cải thiện, thậm chí trong một số trường hợp còn có thể đảo ngược.

“Khi đánh giá những người mắc tự kỷ kèm suy giảm nhận thức đáng kể, khả năng xác định được nguyên nhân cơ bản thông qua giải trình tự toàn bộ hệ gen là khoảng 30–35%”, Tiến sĩ Christian Schaaf, Giám đốc Y khoa Viện Di truyền học Người, Đại học Heidelberg và là người phát hiện ra hội chứng Schaaf-Yang, chia sẻ với The Epoch Times.

“Đối với những người mắc chứng tự kỷ nhưng vẫn có khả năng nhận thức bình thường thì các nhà khoa học chỉ có thể xác định được nguyên nhân cơ bản của tình trạng này trong chưa đến 10% trường hợp.”

Theo Tiến sĩ Schaaf, vì vậy các nghiên cứu di truyền thường hữu ích hơn đối với trẻ mắc tự kỷ nặng kèm khuyết tật trí tuệ so với những trẻ cần ít hỗ trợ hơn.

Ý tưởng điều trị cho người tự kỷ đôi khi gây tranh cãi, đặc biệt là trong số một số thành viên của phong trào đa dạng thần kinh (neurodiversity), những người cho rằng việc điều trị tự kỷ đồng nghĩa với việc loại bỏ các đặc điểm tự kỷ vốn là một phần trong bản sắc của họ.

Tuy nhiên, những người có năng lực nhận thức bình thường và có khả năng tự bảo vệ quyền lợi của mình không phải là đối tượng mục tiêu của các liệu pháp điều trị y khoa đối với tự kỷ. Những can thiệp y tế này cũng không nhằm loại bỏ sự khác biệt về thần kinh của họ.

Thay vào đó, mục tiêu của điều trị là giúp cuộc sống của những người mắc tự kỷ mức độ nặng trở nên dễ dàng hơn, ông Buxbaum cho biết.

“Điều quan trọng là phải luôn làm rõ rằng tự kỷ là một phổ cực kỳ rộng. Khi chúng ta nói đến điều trị và các liệu pháp nhắm trúng đích gen, chúng ta chỉ đang nói đến tự kỷ thể nặng”, ông Buxbaum nói.

“Nếu một người nằm trong phổ tự kỷ nhưng chỉ gặp đôi chút khó khăn trong các buổi phỏng vấn xin việc vì chưa thành thạo các kỹ năng xã hội, họ có thể tham gia các khóa đào tạo nghề hoặc kỹ năng để cải thiện. Họ không cần đến các liệu pháp nhắm trúng đích gen”.

Các liệu pháp nhắm trúng đích gen hiện được phát triển theo nhiều hướng khác nhau. Hướng tiếp cận được biết đến nhiều nhất là can thiệp trực tiếp vào mã di truyền của một người. Tuy nhiên, các liệu pháp này vẫn còn gây tranh cãi và trong một số trường hợp hiếm gặp có thể mang nguy cơ tạo ra những thay đổi di truyền bất lợi, từ đó phát sinh các vấn đề di truyền mới.

Ngoài ra còn có những phương pháp điều trị thận trọng hơn.

Nếu một đứa trẻ mang một bản sao gen bị lỗi và một bản sao gen khỏe mạnh, bác sĩ có thể sử dụng thuốc để tăng hoạt động của gen khỏe mạnh, qua đó giúp bù đắp tác động của gen khiếm khuyết. Tuy nhiên, cách tiếp cận này không phải lúc nào cũng khả thi, đặc biệt khi gen đó khó tác động hoặc khi có nhiều gen cùng tham gia.

Một hướng khác là sử dụng thuốc hoặc thực phẩm bổ sung nhằm khắc phục các hậu quả sinh học xảy ra ở giai đoạn sau. Chẳng hạn, nếu một khiếm khuyết di truyền khiến cơ thể thiếu hụt một dưỡng chất thiết yếu và không thể tác động trực tiếp lên gen bình thường, thì tình trạng thiếu hụt đó có thể được điều chỉnh bằng cách bổ sung dưỡng chất còn thiếu.

Nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Schaaf đã chứng minh nguyên lý này qua trường hợp một bé trai 4 tuổi đang mất dần các kỹ năng phát triển đã đạt được. Cậu bé dần mất khả năng ngôn ngữ, thường xuyên có hành vi hung hăng và kích động. Các xét nghiệm sinh hóa và di truyền cho thấy cậu bé bị đột biến gen TMLHE, dẫn đến tình trạng thiếu hụt nghiêm trọng carnitine.

Sau khi được bổ sung carnitine, quá trình thoái lui phát triển của cậu bé chấm dứt, khả năng ngôn ngữ được cải thiện và hành vi cũng trở nên điềm tĩnh hơn.

Những tình trạng tương tự khác

Từ trước đến nay, các tình trạng di truyền bẩm sinh thường được xem là kéo dài suốt đời. Tuy nhiên, những nghiên cứu mới đang mở ra khả năng thay đổi quan niệm lâu nay này.

Một thử nghiệm lâm sàng hiện vẫn đang được tiến hành tập trung vào hội chứng Angelman, một tình trạng gây chậm phát triển và thường đi kèm với tự kỷ. Hội chứng này chủ yếu xảy ra do gen UBE3A được thừa hưởng từ mẹ bị khiếm khuyết hoặc bị thiếu.

Một đứa trẻ khỏe mạnh nhận được hai bản sao của gen UBE3A, một từ cha và một từ mẹ. Tuy nhiên, ở những trẻ mắc hội chứng Angelman, trong quá trình não bộ phát triển, bản sao gen UBE3A từ người cha sẽ ngừng hoạt động. Vì vậy, não bộ chủ yếu dựa vào bản sao gen từ người mẹ. Nếu bản sao gen UBE3A của người mẹ bị lỗi hoặc bị thiếu, não bộ sẽ phát triển bất thường, dẫn đến hội chứng Angelman. 

Thử nghiệm điều trị hội chứng Angelman, hiện vẫn đang được tiến hành, nhằm khắc phục căn bệnh này bằng cách kích hoạt bản sao gen UBE3A từ người cha vốn bị ngừng hoạt động trong não bộ. Kết quả ban đầu cho thấy những trẻ được phục hồi hoạt động của gen UBE3A đã có sự cải thiện rõ rệt. 

“Điều quan trọng nhất là họ đã ghi nhận bằng chứng về sự cải thiện trong nhận thức, ngôn ngữ và các kỹ năng sinh hoạt hằng ngày”, ông Buxbaum cho biết. Ông nói thêm rằng sự cải thiện về nhận thức và ngôn ngữ có ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối với sự phát triển và khả năng tự lập của trẻ. Đây cũng chính là lý do khiến nhiều trẻ mắc tự kỷ kèm khuyết tật trí tuệ phải cần được chăm sóc suốt đời.

Tương tự, một thử nghiệm khác trên nam giới mắc hội chứng Fragile X cũng ghi nhận những cải thiện về chức năng nhận thức. Những người mắc hội chứng Fragile X thường gặp tình trạng chậm phát triển, bao gồm các khó khăn trong học tập, do thiếu hụt một phân tử truyền tín hiệu thần kinh trong não có tên là cAMP. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc làm tăng nồng độ cAMP có thể cải thiện khả năng nhận thức cũng như hành vi của những người tham gia nghiên cứu trưởng thành.

“Nếu các thử nghiệm này, cùng với một số thử nghiệm khác, tiếp tục ghi nhận những thay đổi tích cực và thực sự có ý nghĩa, mọi người sẽ bắt đầu nhìn nhận những rối loạn này như là có thể điều trị được bằng liệu pháp”, ông Buxbaum nói.

Di truyền không phải là toàn bộ câu chuyện

Không phải tất cả những người mắc tự kỷ đều mang những biến thể di truyền “dễ xử lý” có thể can thiệp được. Phần lớn người mắc tự kỷ mang hàng trăm, thậm chí hàng nghìn biến thể gen khác nhau.

Ông Buxbaum cho rằng, khi có thêm nhiều nghiên cứu hơn, các nhà khoa học có thể xác định được những con đường sinh học thần kinh chính thúc đẩy sự hình thành tự kỷ. Khi đó, có thể không cần phải tìm ra từng biến thể gen riêng lẻ. Nếu xác định được các con đường sinh học quan trọng này, các nhà nghiên cứu có thể nhắm mục tiêu vào chính những con đường đó thay vì can thiệp trực tiếp ở cấp độ gen.

Tuy nhiên, di truyền học không thể giải thích toàn bộ câu chuyện về tự kỷ. Các nghiên cứu ước tính rằng yếu tố di truyền chỉ chịu trách nhiệm cho khoảng 60% trường hợp tự kỷ.

Một phần trong 40% còn lại có thể xuất phát từ sai số tính toán hoặc do quy mô mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn để phát hiện các biến thể mới. Tuy nhiên, một nguyên nhân tiềm tàng khác là các yếu tố môi trường.

Từ thập niên 1980 đến nay, tỷ lệ mắc tự kỷ đã gia tăng mạnh, từ khoảng 0,06% lên 3,2%.

Một phần của sự gia tăng này có thể được giải thích bởi các tiêu chuẩn chẩn đoán ngày càng hoàn thiện và thậm chí có thể do việc ước tính tỷ lệ hiện nay cao hơn thực tế. Tuy nhiên, những yếu tố đó không thể giải thích toàn bộ xu hướng gia tăng. Theo dữ liệu của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ, số trường hợp tự kỷ nặng (profound autism) đã tăng khoảng 70% trong giai đoạn từ đầu những năm 2000 đến năm 2016. 

“Khi tỷ lệ mắc bệnh tăng mạnh như vậy, nguyên nhân không thể là do tần suất gen thay đổi. Vì thế, hẳn phải có yếu tố môi trường hoặc yếu tố liên quan đến chẩn đoán nào đó đang tác động trong thời điểm hiện nay”, ông Neil Risch, Giám đốc Viện Di truyền học Người, Đại học California tại San Francisco nói với The Epoch Times.

Ông Risch cho biết, ngay cả ở các cặp song sinh cùng trứng, vốn có bộ gen giống hệt nhau, vẫn có những trường hợp một người mắc chứng tự kỷ còn người kia thì không. Điều này cho thấy các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò nhất định. 

Ông nói thêm: “Các nghiên cứu trên cặp song sinh thường dựa trên giả định rằng mức độ chia sẻ các yếu tố môi trường giữa cặp song sinh cùng trứng và cặp song sinh khác trứng là như nhau. Tuy nhiên, điều đó có thể không hoàn toàn đúng”.

Ngay từ trong tử cung, mỗi thai nhi song sinh đã nằm ở một vị trí khác nhau, điều này có thể dẫn đến những khác biệt về môi trường phát triển trước sinh. Chẳng hạn, một thai nhi có thể nhận được nhiều dưỡng chất hơn thai nhi còn lại.

Khoa học về tự kỷ vẫn đang ở giai đoạn tương đối sơ khai.

Giống như câu chuyện ngụ ngôn về những người mù sờ voi, việc chỉ tập trung vào yếu tố di truyền mới chỉ hé lộ một phần bức tranh về tự kỷ. Bên cạnh bản thiết kế di truyền, các yếu tố môi trường, thời điểm phát triển và đặc điểm sinh học riêng của từng cá nhân cũng đóng những vai trò quan trọng – những chủ đề sẽ được đề cập trong các phần tiếp theo của loạt bài này.

Theo The Epoch Times