Giải Nobel Y Sinh học 2018

Thật thú vị nhưng không ngạc nhiên khi thấy giải Nobel Y Sinh học năm nay được trao cho 2 nhà khoa học (James Allison và Tasuku Honjo) với những công trình liên quan đến miễn dịch trị liệu (immunotherapy). Tính đến nay, đã có 27 nhà miễn dịch học được trao giải Nobel – một con số kỷ lục. Miễn dịch học quả thật đã trở thành một chuyên ngành thời thượng.

Ý tưởng về dùng hệ thống miễn dịch để điều trị bệnh không phải là mới, nhưng những phát hiện của Allison và Honjo là một đóng góp quan trọng để biến ý tưởng thành hiện thực lâm sàng. Từ thập niên 1960s (và trước đó), các tập san y khoa danh tiếng như Lancet, JAMA, Ann Int Med đã có những bài bình luận về tương lai của miễn dịch trị liệu. Nhưng phải đợi đến thập niên 1990 thì mới có những phát hiện quan trọng, những phát hiện làm nền tảng để biến ý tưởng thành hiện thực. Những nhân vật đóng vai trò quan trọng trong các khám phá này phải kể đến Jeffrey Bluestone (ĐH California, San Francisco), James Allison (lúc đó là ĐH California Berkeley), Tasuku Honjo (Nhật), Gordon Freeman (Trung tâm ung thư Dana-Farber), Lieping Chen (Mayo Clinic), và Arlene Sharpe (ĐH Harvard). Nhưng trong số đó, chỉ có hai người được trao giải Nobel Y Sinh Học năm nay, và sự kiện này làm cho vài người không vui. Gordon Freeman nói với Tập san Nature rằng ông ấy cảm thấy thất vọng.

Một cách đơn giản nhất để hiểu các công trình nghiên cứu của Allison và Honjo là ôn lại chức năng của hệ thống miễn dịch. Có lẽ ai cũng biết hệ thống miễn dịch là một bộ máy “quốc phòng” của cơ thể chúng ta có nhiệm vụ chống lại các thế lực xâm lăng từ “ngoại quốc” như vi khuẩn độc hại và tác nhân gây bệnh. Hai đội quân quan trọng trong bộ máy phòng thủ này là các tế bào T (tức thymus cells) và tế bào B (hình thành từ bursa of fabricus ở gà, tương đương với tủy của xương hay bone marrow ở người. Các tế bào B có chức năng săn tìm và tiêu diệt kẻ thù qua sản xuất kháng thể. Các tế bào T có chức năng nhận diện kẻ thù và sản xuất ra những vũ khí (như thụ thể kháng nguyên, cytokines) để chống lại kẻ thù (có thể là vi trùng, vi khuẩn, sinh vật kí sinh).

Một “kẻ thù” nguy hiểm của cơ thể chúng ta là các tế bào ung thư. Thật vậy, tác nhân gây bệnh ung thư là do các tế bào ung thư tăng trưởng quá nhanh. Hệ thống miễn dịch (phòng thủ) ở bệnh nhân ung thư bị suy yếu. Câu hỏi là tại sao? Tại sao các tế bào T không phản ứng chống lại kẻ thù tế bào ung thư?

Hóa ra, trên bề mặt của các tế bào T có 2 protein ngăn chặn sự kích hoạt của tế bào T. Năm 1996 (đúng ra là trước đó vài năm), nhóm nghiên cứu của ông Allison phát hiện một protein có tên là CTLA-4 (vì nó là sản phẩm của gen cùng tên), và protein này nó “hành xử” như là một cái thắng (phanh) không cho tế bào T tấn công các tế bào ung thư. Allison sáng chế ra một thuật ngữ mới là “checkpoint inhibitor” hay “điểm ức chế” để mô tả hiện tượng này.

Năm 1992, nhóm của Hanjo bên Nhật phát hiện một protein khác cũng có chức năng như CTLA-4, nhưng Honjo đặt tên là PD-1 (viết tắt từ chữ programmed cell death). Trước đó một năm, một nhóm nghiên cứu bên Mayo Clinic phát hiện một protein như thế nhưng họ đặt tên là PD-L1.

Tóm lại, hai protein hay hai cái thắng CTLA-4 và PD-1 chính là thủ phạm làm cho tế bào T bị … tê liệt. Khi bị tê liệt, tế bào T không tấn công các ‘kẻ thù’ là tế bào ung thư.

Câu hỏi kế tiếp là làm gì để “giải phóng” tế bào T để chúng chống lại các tế bào ung thư? Nhóm Allison có câu trả lời cho câu hỏi này. Năm 1996, họ dùng kháng thể đơn dòng chống lại CTLA-4 và có hiệu quả kích hoạt các tế bào T. Năm 2003, một nhóm nghiên cứu thuộc trung tâm ung thư Memorial Sloan-Kettering Cancer Center thực hiện một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) cho thấy thuốc Yervoy (ipilimumab, một kháng thể đơn dòng — monoclonal antibody) có hiệu quả rất tốt trong việc chống lại các tế bào ung thư. Năm 2012 một nghiên cứu RCT khác cho thấy ức chế PD-1 quả thật giúp các tế bào T chống lại ung thư, kể cả những trường hợp ung thư tái phát. Do đó, giới khoa học xem năm 1996 là năm khai sinh trường phái miễn dịch trị liệu, và mở ra một hướng đi rất quan trọng và đầy triển vọng trong việc điều trị bệnh ung thư. Thật ra, miễn dịch trị liệu còn có thể và đã ứng dụng trong việc đièu trị vài bệnh khác như tiểu đường, viêm khớp, thậm chí loãng xương.

Nhưng hiện nay các bệnh nhân ung thư cũng đừng quá kỳ vọng vào miễn dịch trị liệu. Trái lại với nhiều người nghĩ, ung thư là một nhóm bệnh, chứ không phải là một bệnh. Hiện nay, miễn dịch trị liệu chỉ mới được nghiên cứu trên một số bệnh ung thư như ung thư da và ung thư phổi, còn đối với các bệnh ung thư phổ biến khác thì chứng cứ về hiệu quả lâm sàng của miễn dịch trị liệu chưa rõ ràng. Ngay cả đối với những bệnh được thử nghiệm thì hiệu quả kéo dài tuổi thọ cũng chưa mấy khả quan. Những phát biểu theo kiểu “mãi võ Sơn Đông” rằng liệu pháp miễn dịch sẽ trị dứt các bệnh ung thư là không đúng với thực tế khoa học. Tuy nhiên, về lâu dài thì chúng ta có quyền hi vọng rằng miễn dịch trị liệu sẽ trở thành một liệu pháp hữu hiệu kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân ung thư.

Tư liệu tham khảo: 

1. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
2. Hodi FS, et el. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
3. Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54.
4. Hodi FS, et al. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA 2003;;100(8):4712-7.
5. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. and Honjo, T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 1992;11:3887-3895.

Theo Facebook GS Nguyễn Văn Tuấn

Xem thêm: