Bệnh nhân tử vong do ung thư hiếm gặp liên quan đến liệu pháp tế bào CAR – T
- Rachel Ann T. Melegrito
- •
Theo báo cáo ca bệnh được đăng trên New England Journal of Medicine (Tập san Y khoa New England), một bệnh nhân bị một dạng ung thư máu hiếm gặp và tử vong chỉ 1 tháng sau khi được điều trị bằng liệu pháp tế bào thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR) T. 
Liệu pháp (CAR) T là một phương pháp điều trị miễn dịch trong đó các tế bào lympho T được lấy từ máu của bệnh nhân và được sửa đổi gen trong phòng thí nghiệm, nhằm giúp các tế bào T xác định và tiêu diệt các tế bào ung thư cụ thể. Liệu pháp này không gây ra u lympho tế bào T.
Liệu pháp tế bào CAR – T đã cải thiện tiên lượng cho một số bệnh ung thư liên quan đến máu bằng cách sử dụng các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để chống lại ung thư một cách hiệu quả hơn. Tuy nhiên, khi liệu pháp điều trị này ngày càng trở nên phổ biến hơn thì lại càng có nhiều mối lo ngại về các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, bao gồm cả sự phát triển của các bệnh ung thư thứ phát.
“Ung thư có thể đã tồn tại trong cơ thể bệnh nhân và có thể được thúc đẩy hoặc tăng tốc bởi quá trình chuyển gen [chèn gen CAR]”, Tiến sĩ Guido Kobbe, nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu và là Trưởng khoa Cấy ghép Tế bào Gốc tạo máu và Liệu pháp Tế bào tại Bệnh viện Đại học Düsseldorf, chia sẻ với The Epoch Times.
Bệnh nhân mắc chứng tạo máu vô tính. Đây là tình trạng một số tế bào gốc tạo máu có những thay đổi trong DNA và nhân lên nhiều hơn bình thường.
Căn bệnh này có xu hướng xảy ra cùng với quá trình lão hóa và mặc dù không phải là ung thư, nhưng có thể làm tăng nguy cơ ung thư. Những tế bào bất thường này đã có trước khi bệnh nhân được điều trị, khiến một số tế bào CAR – T chống ung thư chứa những đột biến như vậy.
Tiến sĩ Kobbe cho biết, các tế bào được sử dụng trong quá trình sản xuất tế bào CAR – T hiện đang được sàng lọc thường xuyên hơn để tạo máu vô tính.
Ung thư thứ phát hiếm gặp
Liệu pháp tế bào CAR – T thường được đưa ra như một phương pháp điều trị cuối cùng cho những bệnh nhân không đáp ứng tốt với các liệu pháp khác và quay lại sau khi điều trị.
“Đây là một trong những bệnh nhân mà chúng tôi đã điều trị trong nhiều năm. … Chúng tôi rất vui vì đã điều trị thành công cho ông ấy bằng tế bào CAR – T,” Tiến sĩ Kobbe chia sẻ trong một thư điện tử.
Nhóm của Tiến sĩ Kobbe đã rất ngạc nhiên khi chỉ 2 tháng sau khi truyền tế bào CAR – T, bệnh nhân đột nhiên trở nặng và tử vong vì mất máu ồ ạt do chảy máu trong ruột. “Chúng tôi đã phát hiện ra những tế bào T bất thường này trong máu của bệnh nhân với số lượng cao bất thường,” Tiến sĩ Kobbe viết.
Bệnh nhân đang được điều trị ung thư máu có di căn thần kinh, đã được điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR – T sau khi ung thư tái phát. Theo nghiên cứu, liệu pháp điều trị này cho thấy có sự thành công ban đầu: Số lượng tế bào miễn dịch CAR – T của bệnh nhân được biến đổi để chống lại tế bào ung thư tốt hơn đã đạt đỉnh. Các tế bào này nhắm mục tiêu hiệu quả vào u lympho tế bào B, dẫn đến “sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn” sau khi truyền 32 ngày.
6 tuần sau, trong khi bệnh ung thư của bệnh nhân vẫn tiếp tục thuyên giảm thì nhóm y tế đã phát hiện ra số lượng tế bào T đạt đỉnh lần thứ 2, cao hơn đáng kể so với lần đầu tiên. Tuy nhiên, sự gia tăng lần này không trở nên ổn định sau khi các tế bào bắt đầu chống lại ung thư giống như lần thứ nhất.
Bệnh nhân đã phát triển ung thư tế bào T thứ phát và tử vong 71 ngày sau khi được truyền.
Hầu hết các tế bào T ung thư này là tế bào CAR – T biến đổi gen, nhưng chúng cũng thiếu các dấu ấn chính CD4 và CD8 thường thấy ở các tế bào khỏe mạnh. Điều này cho biết thêm rằng sự phát triển thứ 2 là bất thường.
Truy tìm nguyên nhân
Các nhà nghiên cứu đã phân tích tế bào T gây ung thư của bệnh nhân và phát hiện ra một số đột biến DNA, bao gồm một đột biến ở gen DNMT3A và hai đột biến ở gen TET2.
Tiến sĩ Kobbe cho biết, những đột biến này có thể biến tế bào T trở thành tế bào ung thư và thường thấy ở những bệnh nhân có tình trạng tạo máu vô tính.
Để xác định xem liệu liệu pháp CAR – T có gây ra đột biến hay không, các nhà nghiên cứu đã phân tích tế bào gốc có vai trò tạo ra tất cả các tế bào máu của bệnh nhân. Họ đã phân tích các mẫu được thu thập ở nhiều giai đoạn khác nhau, bao gồm cả quãng thời gian dài trước khi bắt đầu áp dụng liệu pháp tế bào CAR – T.
Họ phát hiện ra rằng các đột biến đã tồn tại từ trước khi liệu pháp này được thực hiện. Tế bào CAR – T được thiết kế để nhân lên sau khi được truyền vào cơ thể. Nhưng nếu có đột biến, đặc biệt là ở các gen bảo vệ cơ thể khỏi ung thư bằng cách điều chỉnh sự phát triển của tế bào thì các tế bào CAR – T có thể tiến hóa thành tế bào ung thư.
Các nhà nghiên cứu đã truy tìm nguồn gốc của u lympho tế bào T [trong trường hợp này] và phát hiện ra rằng nó xuất phát từ một tế bào T ung thư đơn nhất.
Nguy cơ cho đến nay vẫn chưa rõ ràng
Mặc dù có báo cáo gần đây về một số người phát triển ung thư thứ phát sau liệu pháp tế bào CAR – T, nhưng nghiên cứu hiện tại chỉ cho thấy có mối liên quan chứ không phải là nguyên nhân.
“Ý tưởng cơ bản của CAR – T là thay vì sử dụng hóa trị để tấn công ung thư, chúng ta ‘lập trình lại’ các tế bào miễn dịch của mình để nhận ra các tế bào ung thư,” Tiến sĩ Daniel Landau, bác sĩ ung thư, bác sĩ huyết học và là cộng tác viên chuyên gia của Trung tâm U trung biểu mô, đã nói với The Epoch Times qua thư điện tử.
Việc tạo ra tế bào CAR – T bao gồm việc thu thập các tế bào T của bệnh nhân và gửi đến phòng thí nghiệm. Tại đó, chúng tiếp xúc với vi-rút đưa các gen chống ung thư vào tế bào T. Sau khi các tế bào đã biến đổi này được nuôi cấy và phát triển đến số lượng đủ, chúng được đưa trở lại bệnh nhân để chống lại ung thư.
Tuy nhiên, có lo ngại rằng quá trình này có khả năng gây ra ung thư. Việc đưa gen CAR vào có thể vô tình phá vỡ các gen khác, có khả năng dẫn đến sự phát triển không kiểm soát và khiến các tế bào T trở thành ung thư.
“Khả năng kỹ thuật này là nguyên nhân gây ra sự biến đổi ác tính vẫn chưa bị loại trừ hoàn toàn, nhưng hiện tại vẫn chỉ là lý thuyết,” Tiến sĩ Kobbe viết trong thư điện tử gửi cho The Epoch Times. Cho đến nay, chưa có trường hợp nào cho thấy việc đưa gen vào tế bào thông qua vi-rút là nguyên nhân gây ra bệnh u lympho tế bào CAR – T. Mặc dù cần phải điều tra thêm, nhưng điều này không làm giảm đi những lợi ích đáng kể của các sản phẩm tế bào CAR – T đã được chấp thuận.
Vào tháng 11/2023, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông báo rằng một số bệnh nhân đang áp dụng liệu pháp tế bào CAR – T đã phát triển bệnh u lympho tế bào T và xác định rằng nguy cơ này “xảy ra với tất cả các liệu pháp miễn dịch tế bào CAR – T tự thân biến đổi gen hướng đến BCMA và hướng đến CD19 hiện đã được chấp thuận.” Những liệu pháp này bao gồm các liệu pháp tế bào CAR – T sử dụng các vectơ tích hợp, như trường hợp mới xảy ra.
Sự xuất hiện chính xác của các loại ung thư thứ phát từ tế bào CAR – T vẫn chưa rõ ràng nhưng được cho là hiếm gặp. Một số nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của tế bào CAR – T chỉ chiếm dưới 5% các trường hợp kể từ khi liệu pháp này được chấp thuận vào năm 2017. Các khối u ác tính tế bào T thậm chí còn hiếm gặp hơn, chiếm dưới 1% các trường hợp. Tuy nhiên, điều này có thể bị đánh giá thấp, vì không phải tất cả các trường hợp u lympho tế bào T đều được giải trình tự gen.
Ý nghĩa và hướng đi trong tương lai
Bệnh nhân có quá trình tạo máu vô tính có thể phải đối mặt với nguy cơ mắc các bệnh ung thư thứ phát cao hơn, chẳng hạn như u lympho tế bào T, đặc biệt là nếu có sẵn nhiều đột biến ung thư quan trọng trong tế bào T, Tiến sĩ Kobbe cho biết.
Ông nói thêm rằng cả tuổi tác và các phương pháp điều trị trước đó đều làm tăng khả năng phát triển quá trình tạo máu vô tính. Do đó, đối với những bệnh nhân đã trải qua nhiều đợt điều trị ung thư sẽ có nhiều khả năng mắc bệnh hơn theo thời gian.
Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa để xác nhận về mối quan hệ này. Tiến sĩ Landau đưa ra một giả thuyết khác về lý do tại sao liệu pháp tế bào CAR – T có thể dẫn đến các bệnh ung thư khác.
Ông cho biết trong một thư điện tử, “Nhiều người mắc bệnh ung thư giai đoạn cuối, đặc biệt là những người đã từng điều trị bằng một số dòng thuốc từ các liệu pháp khác sẽ có nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác. Hầu hết các liệu pháp hóa trị đều hoạt động bằng cách làm hỏng DNA và DNA bị hỏng có thể dẫn đến ung thư trong tương lai. … Do đó, những bệnh nhân này đã tiềm ẩn nguy cơ mắc các bệnh ung thư thứ phát. Không rõ là bản thân CAR – T đóng góp bao nhiêu.”
Bất chấp những lo ngại này, Tiến sĩ Kobbe vẫn khẳng định, “Hiện tại, lợi ích của liệu pháp tế bào CAR – T lớn hơn nhiều so với các nguy cơ tiềm ẩn. Cách duy nhất để tránh hoàn toàn tác dụng phụ này là loại trừ những bệnh nhân có quá trình tạo máu vô tính khỏi liệu pháp tế bào CAR – T.” Tuy nhiên, ông lưu ý rằng xét đến tính hiếm gặp của các bệnh ung thư thứ phát và những lợi ích đáng kể đối với những bệnh nhân bị ung thư, hiện không nên xem xét việc loại trừ những bệnh nhân này.
Tiến sĩ Landau cho biết “Hiện tại, chúng tôi vẫn cảnh báo bệnh nhân về các nguy cơ có thể xảy ra, nhưng đó không phải là lý do khiến chúng tôi từ chối điều trị.”
Theo Rachel Ann T. Melegrito, The Epoch Times
Khánh Ngọc biên dịch
Xem thêm:
Xem thêm
Từ khóa tế bào ung thư ung thư Liệu pháp CAR - T
